Синдром Каллмана 2 типу, асоційований з рідкісною  міссенс-мутацією гена FGFR1: клінічний випадок

О.Є. Абатуров; А.О. Нікуліна; В.А. Єнговатова; С.В. Турова

doi:10.30978/UJPE2026-1-23

Автор(и)

О.Є. Абатуров Дніпровський державний медичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0001-6291-5386
А.О. Нікуліна Дніпровський державний медичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0002-8617-9341
В.А. Єнговатова КП «Регіональний медичний центр родинного здоров’я» Дніпровської міської ради, Україна https://orcid.org/0009-0008-7761-6440
С.В. Турова КП «Регіональний медичний центр родинного здоров’я» Дніпровської міської ради, Україна https://orcid.org/0009-0002-9100-5896

DOI:

https://doi.org/10.30978/UJPE2026-1-23

Ключові слова:

синдром Каллмана 2 типу; рецептор 1 фактора росту фібробластів (ген 2 синдрому Каллмана); аносмія; мутація FGFR1; клінічний випадок.

Анотація

Синдром Каллмана (КС) — рідкісна вроджена форма ізольованого гіпогонадотропного гіпогонадизму (ІГГ), що поєднується з аносмією або гіпосмією внаслідок порушення міграції GnRH-нейронів та нюхових нейронів під час ембріогенезу.

Мета роботи — описати особливості діагностичного пошуку та клінічного перебігу рідкісного випадку синдрому Каллмана 2 типу, асоційованого мутацією гена FGFR1, а також обґрунтувати первинну тактику замісної гормональної терапії для оптимізації алгоритмів раннього виявлення та ведення таких хворих у практиці дитячого ендокринолога.

Матеріали та методи. Було проведено систематичний аналіз 23 сучасних рецензованих джерел (PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science) з акцентом на клінічні прояви, кореляції генотип-фенотип та диференціальну діагностику КС. Клінічний випадок 17-річного українського хлопчика було описано відповідно до рекомендацій CARE та за інформованою згодою батьків. Комплексна оцінка включала анамнестичні дані, фізикальне обстеження, гормональне профілювання, рентгенографію кісткового віку, МРТ головного мозку з контрастуванням, ольфактометрію, ультразвукове дослідження калитки, каріотипування та цільове секвенування наступного покоління (tNGS Панелі: Гіпогонадотропний гіпогонадизм/Розлади статевого розвитку) 93 генів, проведене в сертифікованій лабораторії (Labcorp/Invitae, США).

Результати та обговорення. У роботі представлено перший повний клінічний портрет рідкісного гетерозиготного міссенс-варіанта rs1064793123 гену FGFR1 —c.1019C>T з новими фенотиповими проявами, додатковими доказами патогенності та практичними алгоритмами для дитячих ендокринологів в Україні.

Висновки. Кейс підкреслює необхідність обов’язкового опитування щодо нюхової функції у всіх підлітків із затримкою статевого дозрівання та раннього початку замісної терапії для запобігання психосоціальним та соматичним ускладненням.

Біографії авторів

О.Є. Абатуров, Дніпровський державний медичний університет

Абатуров Олександр Євгенійович
д. мед. н., професор, зав. кафедри педіатрії № 1 та медичної генетики, засл. діяч науки і техніки України

А.О. Нікуліна, Дніпровський державний медичний університет

Нікуліна Анна Олексіївна
д. мед. н., доцент кафедри педіатрії № 1 та медичної генетики

В.А. Єнговатова, КП «Регіональний медичний центр родинного здоров’я» Дніпровської міської ради

Єнговатова Вікторія Анатоліївна
зав. відділення ендокринології та обмінної патології

С.В. Турова, КП «Регіональний медичний центр родинного здоров’я» Дніпровської міської ради

Турова Світлана Василівна
лікар-ординатор відділення ендокринології та обмінної патології

Посилання

Abaturov OE, Volosovets OP, Nikulina AO, Yengovatova VA. [Digest of the 62nd annual meeting of the European Society of Pediatric Endocrinology: orphan diseases]. Ukrainian Medical News. 2025;1-2(102-103):34-46. http://doi.org/10.32782/umv-2025.1.5. Ukrainian.

Globa EV, Zelinska NB, Yengovatova VA, Khoroshaya OA, Pogadayeva NL, Peretyatko IO. [Congenital hypothalamic hypogonadism — Kallmann syndrome in boys. Clinical cases]. Clin Endocrinol Endocr Surg (Ukraine). 2021;4:53-65. http://doi.org/10.30978/CEES-2021-4-53. Ukrainian.

Alkelai A, Olender T, Dode C, Shushan S, Tatarskyy P, Furman-Haran E, Boyko V, Gross-Isseroff R, Halvorsen M, Greenbaum L, Milgrom R, Yamada K, Haneishi A, Blau I, Lancet D. Next-generation sequencing of patients with congenital anosmia. Eur J Hum Genet. 2017 Dec;25(12):1377-1387. http://doi.org/10.1038/s41431-017-0014-1.

Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Wu FC, Yialamas MA. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 May 1;103(5):1715-1744. http://doi.org/10.1210/jc.2018-00229.

Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé C, Dunkel L, et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547-564. http://doi.org/10.1038/nrendo.2015.112.

Chen K, Wang H, Lai Y. Kallmann Syndrome Due to Heterozygous Mutation in SOX10 Coexisting With Waardenburg Syndrome Type II: Case Report and Review of Literature. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Feb 1;11:592831. http://doi.org/10.3389/fendo.2020.592831.

Chu G, Li P, Zhao Q, He R, Zhao Y. Mutation spectrum of Kallmann syndrome: identification of five novel mutations across ANOS1 and FGFR1. Reprod Biol Endocrinol. 2023 Mar 1;21(1):23. http://doi.org/10.1186/s12958-023-01074-w.

Dhamija R, Babovic-Vuksanovic D. FGFR1-Related Hartsfield Syndrome. 2016 Mar 3 [updated 2022 May 12]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993—2026. PMID: 26937548.

Gao Y, Yu B, Mao J, Wang X, Nie M, Wu X. Assisted reproductive techniques with congenital hypogonadotropic hypogonadism patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2018 Nov 19;18(1):85. http://doi.org/10.1186/s12902-018-0313-8.

Hacquart T, Ltaief-Boudrigua A, Jeannerod C, et al. Reconsidering olfactory bulb magnetic resonance patterns in Kallmann syndrome. Ann Endocrinol (Paris). 2017 Oct;78(5):455-461. http://doi.org/10.1016/j.ando.2016.12.003.

Kaplan JD, Bernstein JA, Kwan A, Hudgins L. Clues to an early diagnosis of Kallmann syndrome. Am J Med Genet A. 2010;152A(11):2796-2801. http://doi.org/10.1002/ajmg.a.33442.

Laitinen EM, Vaaralahti K, Tommiska J, Eklund E, Tervaniemi M, Valanne L, Raivio T. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in Finland. Orphanet J Rare Dis. 2011 Jun 17;6:41. http://doi.org/10.1186/1750-1172-6-41.

Li S, Zhao Y, Nie M, Yang Y, Hao M, Mao J, Wu X. Comparison of Clinical Characteristics and Spermatogenesis in CHH Patients Caused by PROKR2 and FGFR1 Mutations. Reprod Sci. 2021 Nov;28(11):3219-3227. http://doi.org/10.1007/s43032-021-00609-z.

Magnan C, Migrenne-Li S. Pleiotropic effects of prokineticin 2 in the control of energy metabolism. Biochimie. 2021 Jul;186:73-81. http://doi.org/10.1016/j.biochi.2021.04.009.

Marcos S, Monnier C, Rovira X, Fouveaut C, Pitteloud N, Ango F, Dodé C, Hardelin JP. Defective signaling through plexin-A1 compromises the development of the peripheral olfactory system and neuroendocrine reproductive axis in mice. Hum Mol Genet. 2017 Jun 1;26(11):2006-2017. http://doi.org/10.1093/hmg/ddx080.

Men M, Wu J, Zhao Y, Xing X, Jiang F, Zheng R, Li JD. Genotypic and phenotypic spectra of FGFR1, FGF8, and FGF17 mutations in a Chinese cohort with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril. 2020 Jan;113(1):158-166. http://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.08.069.

Pazderska A, Mamoojee Y, Artham S, Miller M, Ball SG, Cheetham T, Quinton R. Safety and tolerability of one-year intramuscular testosterone regime to induce puberty in older men with CHH. Endocr Connect. 2018 Jan;7(1):133-138. http://doi.org/10.1530/EC-17-0241.

Pingault V, Zerad L, Bertani-Torres W, Bondurand N. SOX10: 20 years of phenotypic plurality and current understanding of its developmental function. J Med Genet. 2022 Feb;59(2):105-114. http://doi.org/10.1136/jmedgenet-2021-108105.

Qin Y, Yao Y, Liu N, Wang B, Liu L, Li H, Gao T, Xu R, Wang X, Zhang F, Song J. Prenatal whole-exome sequencing for fetal structural anomalies: a retrospective analysis of 145 Chinese cases. BMC Med Genomics. 2023 Oct 25;16(1):262. http://doi.org/10.1186/s12920-023-01697-3.

Riley DS, Barber MS, Kienle GS, et al. CARE guidelines for case reports: explanation and elaboration document. J Clin Epidemiol. 2017 Sep:89:218-235. http://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2017.04.026.

Sarfati J, Fouveaut C, Leroy C, Jeanpierre M, Hardelin JP, Dodé C. Greater prevalence of PROKR2 mutations in Kallmann syndrome patients from the Maghreb than in European patients. Eur J Endocrinol. 2013 Oct 21;169(6):805-9. http://doi.org/10.1530/EJE-13-0419.

Shiraiwa A, Takahashi T, Okoshi C, Wada M, Ota K, Suganuma R, Jimbo M, Soeda S, Watanabe T, Yoshida-Komiya H, Fujimori K. Successful pregnancy and delivery after a vitrified-warmed embryo transfer in a woman with Kallmann syndrome: A case report and literature review. Fukushima J Med Sci. 2022 Apr 8;68(1):49-55. http://doi.org/10.5387/fms.2021-09.

Soejima Y, Otsuka Y, Kawaguchi M, et al. Involvement of a Novel Variant of FGFR1 Detected in an Adult Patient with Kallmann Syndrome in Regulation of Gonadal Steroidogenesis. Int J Mol Sci. 2025 Mar 18;26(6):2713. http://doi.org/10.3390/ijms26062713.

Sugisawa C, Taniyama M, Sato T, Takahashi Y, Hasegawa T, Narumi S. Biallelic PROKR2 variants and congenital hypogonadotropic hypogonadism: a case report and a literature review. Endocr J. 2022 Jul 28;69(7):831-838. http://doi.org/10.1507/endocrj.EJ21-0779.

Wei C, Long G, Zhang Y, et al. Spermatogenesis of male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism receiving pulsatile gonadotropin-releasing hormone therapy versus gonadotropin therapy: a systematic review and meta-analysis. World J Mens Health. 2021;39(4):654-665. http://doi.org/10.5534/wjmh.200043.