DOI: https://doi.org/10.30978/UJPE2020-2-4

Вроджений гіперінсулінізм: від молекулярної генетики до клінічної практики

A. V. Solntsava, N. V. Volkava

Анотація


Стійка гіпоглікемія в неонатальний період — це серйозне метаболічне порушення, яке може спричинити судомний синдром, кому, незворотне пошкодження головного мозку і смерть. Провідними причинами гіперінсулінемічної гіпоглікемії у новонароджених є ендогенний транзиторний та вроджений гіперінсулінізм. Транзиторні форми пов’язані з материнськими чинниками, генетичними синдромами і перинатальним стресом (пологовою асфіксією, токсемією матері, внутрішньоутробною затримкою росту, недоношеністю). До найтяжчих варіантів гіпоглікемії, яка персистує, у немовлят належить вроджений гіперінсулінізм (ВГІ). Останні досягнення в галузі генетики пов’язують розвиток ВГІ з мутаціями в генах, які відіграють ключову роль у регуляції секреції інсуліну. Найпоширенішими мутаціями є дефекти генів АТФ-залежних калієвих каналів (KATP-каналів). Останні являють собою сполучну ланку між внутрішньоклітинним метаболізмом глюкози, мембранним потенціалом острівцевих клітин підшлункової залози та секрецією інсуліну. Вони слугують мішенню дії препаратів для лікування гіперінсулінізму. До інших моногенних форм ВГІ належать мутації генів, які беруть участь у внутрішньоклітинному метаболізмі глюкози і регуляції синтезу АТФ, факторів транскрипції. Гістологічно виділяють дифузну та вогнищеву форми ВГІ. Наведено алгоритм діагностичного пошуку і лікування при ВГІ. Засобом першої лінії терапії всіх типів гіперінсулінемічної гіпоглікемії є діазоксид. Препарат ефективний при всіх формах ВГІ зі збереженою функцією KATP-каналів. Октреотид (синтетичний аналог соматостатину) належить до препаратів другої лінії терапії ВГІ. Представлено нові лікарські засоби для лікування ВГІ — сиролімус і антагоністи глюкагоноподібного пептиду-1.


Ключові слова


вроджений гіперінсулінізм; гіпоглікемія; АТФ-залежні калієві канали; діазоксид; вогнищева форма; дифузна форма

Повний текст:

PDF (Русский)

Посилання


Ackermann AM, Palladino AA. Managing congenital hyperinsulinism: improving outcomes with a multidisciplinary approach. Res Rep Endocr Disord. 2015;5:103-117. doi: 10.2147/RRED.S56608.

Arya VB, Guemes M, Nessa A et al. Clinical and histological heterogeneity of congenital hyperinsulinism due to paternally inherited heterozygous ABCC8/KCNJ11 mutations. Eur J Endocrinol. 2014;171:685-695. doi: 10.1530/EJE-14-0353.

Astruc B, Marbach P, Bouterfa H et al. Long-acting octreotide and prolonged-release lanreotide formulations have diferent pharmacokinetic profles. J Clin Pharmacol. 2005;45:836-844. doi: 10.1177/0091270005277936.

Brown RE, Senniappan S, Hussain K et al. Morphoproteomics and biomedical analytics coincide with clinical outcomes in supporting a constant but variable role for the mTOR pathway in the biology of congenital hyperinsulinism of infancy. Orphanet. J Rare Dis. 2017;12:181-188. doi: 10.1186/s13023-017-0735-9.

Calabria AC, Li C, Gallagher PR et al. GLP-1 receptor antagonist exendin-(9-39) elevates fasting blood glucose levels in congenital hyperinsulinism owing to inactivating mutations in the ATP-sensitive K+channel. Diabetes. 2012;61:2585-2591. doi: 10.2337/db12-0166.

De Cosio AP, Thornton P. Current and emerging agents for the treatment of hypoglycemia in patients with congenital hyperinsulinism. Paediatr. Drugs. 2019;3:123-136. doi: 10.1007/s40272-019-0033-w.

De Franco E, Saint-Martin C, Brusgaard K. Update of variants identified in the pancreatic β-cell KATP channel genes KCNJ11 and ABCC8 in individuals with congenital hyperinsulinism and diabetes. Hum. Mutat. 2020;41:884-905. doi: 10.1002/humu.23995.

Demirbilek H, Shah P, Arya VB et al. Long-term follow-up of children with congenital hyperinsulinism on octreotide therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3660-3667. doi: 10.1210/jc.2014-1866.

Demirbilek H, Hussain K. Congenital hyperinsulinism: diagnosis and treatment update. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017;9(Suppl 2):69-87. doi: 10.4274/jcrpe.2017.S007.

Flanagan SE, Kapoor RR, Banerjee I et al. Dominantly acting ABCC8 mutations in patients with medically unresponsive hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Clin. Genet. 2011;79:582-87. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01476.x.

Fu Z., Gilbert ER, Liu D. Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-cell dysfunction in diabetes. Curr Diabetes Rev. 2013;9:25-53. doi: 10.2174/157339913804143225.

Galcheva S, Demirbilek H, Al-Khawaga S. The genetic and molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019;10:111-120. doi: 10.3389/fendo.2019.00111.

Güemes M, Dastamani A, Ashworth M et al. Sirolimus: efficacy and complications in children with hyperinsulinemic hypoglycemia: a 5-year follow-up study. J Endocr Soc. 2019;3:699-713. doi: 10.1210/js.2018-00417.

Herrera A, Vajravelu ME, Givler S. Prevalence of adverse events in children with congenital hyperinsulinism treated with diazoxide. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:4365-4372. doi: 10.1210/jc.2018-01613.

Hoe FM, Thornton PS, Wanner LA et al. Clinical features and insulin regulation in infants with a syndrome of prolonged neonatal hyperinsulinism. J Pediatr. 2006;148:207-212. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.10.002

Hussain K, Flanagan SE, Smith VV et al. An ABCC8 gene mutation and mosaic uniparental isodisomy resulting in atypical diffuse congenital hyperinsulinism. Diabetes. 2008;57:259-263. doi: 10.2337/db07-0998.

Li N, Wu JX, Ding D. Structure of a pancreatic ATP-sensitive potassium channel. Cell. 2017;168:101-110. doi: 10.1016/j.cell.2016.12.028.

Mohamed Z, Arya VB, Hussain K. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia:genetic mechanisms, diagnosis and management. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012;4:169-181. doi: 10.4274/jcrpe.821/.

Otonkoski T, Näntö-Salonen K, Seppänen M et al. Noninvasive diagnosis of focal hyperinsulinism of infancy with [18F]-DOPA positron emission tomography. Diabetes. 2006;55:13-18. doi: 10.2337/diabetes.55.01.06.db05-1128.

Pallet N, Legendre C. Adverse events associated with mTOR inhibitors. Expert. Opin Drug Saf. 2013;12:177-186. doi: 10.1517/14740338.2013.752814.

Puljung M, Vedovato N, Usher S et al. Activation mechanism of ATP-sensitive K+ channels explored with real-time nucleotide binding. Elife. 2019;8:103-111. doi: 10.7554/eLife.41103.

Quan Y, Barszczyk A, Feng ZP. Current understanding of K ATP channels in neonatal diseases: focus on insulin secretion disorders. Acta Pharmacol Sin. 2011;32:765-780. doi: 10.1038/aps.2011.57.

Raisingani M, Brar PC. Characterization of the duration of treatment with diazoxide in infants with prolonged hyperinsulinism (PHI). J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32:1241-1245. doi: 10.1515/jpem-2019-0066.

Skae M, Avatapalle HB, Banerjee I et al. Reduced glycemic variability in diazoxide-responsive children with congenital hyperinsulinism using supplemental omega-3-polyunsaturated fatty acids; A Pilot Trial with MaxEPA(R.). Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:31-35. doi: 10.3389/fendo.2014.00031.

Suckale J, Solimena M. Pancreas islets in metabolic signaling--focus on the beta-cell. Front Biosci. 2008;13:7156-7171. doi: 10.2741/3218.

Sweet CB, Grayson S, Polak M. Management strategies for neonatal hypoglycemia. J Pediatr Pharmacol Ther. 2013;18:199-208. doi: 10.5863/1551-6776-18.3.199.

Van Der Steen I, Van Albada ME, Mohnike K et al. A multicenter experience with long-acting somatostatin analogues in patients with congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2018;89:82-89. doi: 10.1159/000485184.




© Український журнал дитячої ендокринології, 2020
© ПП «ІНПОЛ ЛТМ», 2020